Eduardo Missoni

Fin dall’inizio della pandemia di Covid-19 il maggiore impatto è stato sulle unità di terapia intensiva per far fronte all’insufficienza respiratoria acuta che sviluppava una percentuale elevata di pazienti ospedalizzati.

Nonostante una vasta ricerca e le crescenti evidenze circa la sicurezza e l’efficacia di diverse sostanze e farmaci generici, le autorità sanitarie nazionali e internazionali (EMA, OMS) hanno continuato a raccomandare solo “cure di supporto” e, come nel caso italiano “vigile attesa”, evitando altre terapie al di fuori di studi randomizzati controllati, di fatto sottovalutando e persino ostacolando la possibilità di fronteggiare l’epidemia a livello dell’assistenza di base, della medicina comunitaria e familiare.

La strategia di contenimento della pandemia fin dall’inizio è stata individuata nello sviluppo e poi nella somministrazione universale di vaccini, presentando questa soluzione per lo più come l’unica via percorribile per far “ripartire” l’economia e ritornare alla “normalità”, ivi incluso il superamento delle misure basiche di controllo come il mantenimento di una distanza fisica atta a limitare il contagio, il frequente lavaggio delle mani e l’igienizzazione delle superfici, l’uso delle mascherine e, naturalmente, l’isolamento delle persone positive al virus, nonché le misure di più ampio impatto sociale quali i diversi livelli di “lockdown”.

Non si mette in discussione l’utilità di vaccini efficaci e sicuri nella prevenzione di molte infezioni e quindi di possibili epidemie. Non si intende entrare nel merito della discussione, peraltro necessaria, sulla sicurezza e l’efficacia di vaccini il cui uso è stato autorizzato in emergenza, senza averne adeguatamente completato tutte le fasi di sperimentazione.  Ci si vuole piuttosto interrogare sulle ragioni della scarsa attenzione verso la ricerca e l’adozione di presidi terapeutici sicuri ed efficaci nel limitare la progressione della malattia verso condizioni che richiedono l’ospedalizzazione e spesso il sovraccarico delle unità di terapia intensiva, e quindi nel ridurre la fatalità del Covid-19. La ricerca di efficaci farmaci di prima linea dovrebbe essere stata la principale strategia di contenimento di quella crisi sanitaria presto trasformatasi in crisi sociale ed economica, invece a tutt’oggi le principali autorità sanitarie nazionali e globali sembrano ostacolare all’unisono la loro utilizzazione, in alcuni casi anche di fronte a crescenti, e in alcuni casi già solide evidenze circa la sicurezza ed efficacia di quei farmaci.

In particolare, sarebbe stato strategico rivolgere l’attenzione verso farmaci generici per i quali nel corso della pandemia si andava accumulando una significativa mole di letteratura a supporto della loro efficacia nella cura della Covid-19. I farmaci generici, molti dei quali sono inclusi nella lista dei farmaci essenziali della Oms, non sono soggetti a diritti di proprietà intellettuale, sono per lo più mondialmente disponibili e accessibili a basso costo, e la loro sicurezza è stata verificata dalle autorità sanitarie e comprovata da decenni di uso e spesso centinaia di milioni di utilizzatori.

Essi costituirebbero quindi il presidio terapeutico ideale per fronteggiare la malattia al suo esordio e le istituzioni pubbliche e filantropiche avrebbero dovuto assegnare la massima priorità al finanziamento di studi tesi a confermare la possibilità di un loro “repurposing” ovvero di una nuova indicazione per la profilassi e/o la cura della Covid-19. È evidente, peraltro, che le grandi imprese farmaceutiche non hanno alcun interesse a investire sulla ricerca di farmaci ormai fuori dalla copertura brevettuale e che quindi non possono garantire ritorni economici significativi; semmai hanno interesse ad ostacolare quella ricerca.

Invece, a livello nazionale e globale, il finanziamento pubblico e privato filantropico della ricerca sulla terapia della Covid-19 è stato incomparabilmente limitato se confrontato con quello destinato allo sviluppo di vaccini, la sperimentazione di farmaci ed in particolare di quelli generici è stata per lo più lasciata all’iniziativa di singoli ricercatori e istituti che ne hanno coperto gli oneri mediante risorse proprie, come mette in risalto un editoriale della rivista Nature.[1]

Il caso dell’Ivermectina appare come un caso paradigmatico.

Il 10 maggio scorso il ministro della sanità del piccolo stato indiano di Goa, Vishwajit Rane, ha annunciato che a tutti i cittadini sopra i 18 anni si somministrerà l’Ivermectina nel tentativo di abbattere la mortalità dovuta al Covid-19 considerando le evidenze prodotte dai numerosi studi pubblicati indicando una riduzione statisticamente significativa della mortalità, tempo di recupero e clearance virale in pazienti COVID-19 trattati con questo farmaco.[2]

È immediatamente intervenuta l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) con un tweet del direttore scientifico dell’Organizzazione, Soumya Swaminathan, mettendo in guardia contro l’uso indiscriminato di ivermectina, ricordando che l’OMS è contraria all’uso dell’ivermectina nel Covid-19 salvo in trial clinici.[3] Sorprendentemente, il tweet citato in molti mezzi di stampa e ripreso dalle reti sociali invece di rimandare alle linee guida della stessa Organizzazione,[4] indicava il link al parere dell’industria farmaceutica Merck l’antico detentore del brevetto sulla ivermectina (nome commerciale Mectizan), il cui uso è approvato da diversi decenni per numerose parassitosi umane oltre che per analoghi usi veterinari.[5] In particolare il Mectizan Donation Program, la partnership pubblico-privato che dal 1987 vede associate tra gli altri la stessa Merck e l’Oms nella campagna di eradicazione dell’oncocercosi ha realizzato 850 milioni di trattamenti, con l’impegno della Merck di donare il farmaco “nelle quantità necessarie per tutto il tempo necessario” fino al raggiungimento dell’eradicazione della malattia.[6]

Curiosamente, sulla pagina del citato responsabile scientifico della Oms il tweet originale non è più reperibile.[7] Nel documento del colosso farmaceutico si afferma: “Non crediamo che i dati disponibili supportino la sicurezza e l’efficacia dell’ivermectina oltre le dosi e le popolazioni indicate nelle informazioni di prescrizione approvate dalle agenzie di regolamentazione”.[8] Infatti dello stesso parere sono l’Agenzia Europea del Farmaco (EMA), che per trarre conclusioni ritiene necessari “ulteriori studi randomizzati e ben disegnati” [9] e lo statunitense National Institutes of Health (NIH) che però afferma. “Non ci sono dati sufficienti per il gruppo di esperti sulle linee guida per il trattamento della COVID-19 per raccomandare a favore o contro l’uso dell’ivermectina per il trattamento della COVID-19”, sottolineando peraltro che in genere il farmaco è ben tollerato.[10] Le citate linee guida dell’OMS, aggiornate al 31 di marzo, peraltro specificano che le medesime non riguardano l’uso profilattico del farmaco, sul quale quindi non si esprimono.[11]

Prima della decisione del ministro indiano e dell’intervento del direttore scientifico dell’Oms, che non poteva disconoscerne l’esistenza, erano già stati pubblicati i risultati di numerosi ed importanti studi di trattamento randomizzato e controllato (RCT) dell’ivermectina nella COVID-19.

Tra gli altri, una meta-analisi pubblicata il 22 aprile 2021 realizzata su 18 studi di trattamento randomizzato e controllato (RCT) dell’ivermectina nella COVID-19 pubblicata da Kory et al., riportava riduzioni ampie e statisticamente significative della mortalità, del tempo di recupero clinico e del tempo di eliminazione virale. Lo stesso articolo riferiva i risultati di numerosi studi di profilassi controllata che riportavano rischi significativamente ridotti di contrarre la COVID-19 con l’uso regolare di ivermectina. Aggiungeva inoltre, i numerosi esempi di campagne di distribuzione dell’ivermectina che hanno portato a una rapida diminuzione della morbilità e della mortalità in tutta la popolazione, a supporto dell’indicazione all’uso del farmaco. Infine, l’articolo riportava il verdetto del British Ivermectin Recommendation Development Panel che dopo aver analizzato  risultati della meta-analisi di 18 RCT di trattamento e di 3 RCT di profilassi che includevano più di 2500 pazienti insieme a una sintesi degli studi osservazionali e delle analisi epidemiologiche relative all’uso regionale dell’ivermectina, ha riconosciuto che la certezza delle prove degli effetti dell’ivermectina sulla sopravvivenza è forte e ne ha raccomandato l’adozione incondizionata per l’uso nella profilassi e nel trattamento della COVID-19.[12]

Un’altra revisione sistematica realizzata da Bryant et al., disponibile in pre-print fin dal 19 marzo, giunge ad un’analoga raccomandazione per l’uso precoce dell’ivermectina.[13]

Per diversi altri farmaci generici e sostanze con potenziale beneficio nella lotta contro la Covid-19 (esempio Vitamine C e D, idrossiclorochina, colchicina, ibruprofenato di sodio, … ) l’atteggiamento delle agenzie del farmaco e delle OMS è stato analogo, ignorando l’opportunità o esprimendosi contro il loro uso, per insufficienza di prove, ritenendo necessari ulteriori studi e approfondimenti.

Di fronte a una situazione di estrema urgenza e di fronte ormai a oltre tre milioni e mezzo di morti, non è etico ostacolare l’uso di sostanze e farmaci di provata sicurezza, ampia accessibilità e basso costo, sulla base di insufficienza di prove circa efficacia quando ne esistano seppur deboli e perfino solo aneddotiche. Piuttosto quelle prove ancora insufficienti per un’approvazione dovrebbero spingere a intensificare la ricerca sulle potenzialità individuate, assicurando i necessari finanziamenti ed eventualmente autorizzarne l’uso compassionevole.

Ma sarebbe ancora meno etico e probabilmente illegittimo ostacolare ad arte l’affermazione di un presidio terapeutico perché il riconoscimento di un farmaco efficace contro la Covid-19 potrebbe far decadere l’autorizzazione concessa alla utilizzazione d’emergenza dei vaccini intorno ai quali come è noto girano interessi economici miliardari. In questo senso, una lettura attenta del regolamento europeo relativo all’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata dei medicinali per uso umano potrebbe suggerire che il riconoscimento dell’esistenza di un farmaco efficace priverebbe di legittimità l’autorizzazione concessa ai vaccini in uso, laddove tra le condizioni per l’autorizzazione si legge che il medicinale (in questo caso i vaccini) per il quale si concede l’autorizzazione deve risponder a “esigenze mediche insoddisfatte” ovvero “una patologia per la quale non esiste un metodo soddisfacente di diagnosi, prevenzione o trattamento autorizzato”.[14]

Analogamente la Food and Drug Administration (FDA) l’agenzia regolatoria degli Stati Uniti d’America, sebbene in una raccomandazione non vincolante,  per l’autorizzazione all’uso di emergenza di vaccini per la prevenzione della Covid-19 richiede che “non esista un’alternativa adeguata, approvata e disponibile al prodotto per diagnosticare, prevenire o trattare la malattia o condizione”.[15]

Si tratta di interrogativi che richiedono urgenti risposte.

In ogni caso, bisogna riconoscere che anche vaccinando gran parte della popolazione contro la Covid-19 con gli attuali vaccini la popolazione vaccinata continuerà a contagiarsi e a contagiare, potrà essere suscettibile all’infezione di nuove varianti – peraltro favorite proprio dalla vaccinazione di massa in piena epidemia – e comunque un certo numero di persone continueranno ad ammalarsi. Pertanto, non verrà meno l’esigenza di disporre di un adeguato armamentario di farmaci di prima linea.

Chissà come mai un nuovo piano europeo anti-Covid, ora tutto concentrato sui farmaci anziché sui vaccini, è rimasto top-secret fino a poco tempo fa e solo ora si comincia a squarciare il velo della riservatezza. Si tratta di affidare alla Commissione europea la firma dei contratti con Big Pharma, trattando in rappresentanza dei 27 paesi dell’Unione per evitare accaparramenti. Fin qui una buona notizia. Ma su quali farmaci si punta? Su prodotti che in diversi casi sono ancora in fase sperimentale, dai costi altissimi come gli anticorpi monoclonali, per la cui ricerca e commercializzazione la Commissione avrebbe già stanziato 90 milioni di euro, certo non farmaci economici e fuori brevetto![16]

Infatti, la ricerca diretta allo sviluppo di nuove indicazioni per farmaci generici non è attrattiva per l’industria per l’assenza di protezione brevettuale e quindi di significativi ritorni sull’investimento.

È la stessa ragione per cui molti prodotti generici seppur promettenti rimangono inesplorati. È lecito interrogarsi perché siano tabù anche per le autorità nazionali e internazionali che avrebbero tutto l’interesse a individuare terapie efficaci e a basso costo. Ma forse per loro è più importante assicurare che l’economia ricominci a correre.

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[1]  Nature, Funders, now is the time to invest big in COVID drugs. Vaccine development has been a resounding success. But the medicine cabinet should have been better stocked. Nature, 14/04/2021. https://www.nature.com/articles/d41586-021-00960-w

[2] First Post, Goa prescribes Ivermectin for all above 18 to fight COVID-19 even as experts flag concern: All you need to know, First Post, 11 May 2021. https://www.firstpost.com/health/goa-prescribes-ivermectin-for-all-above-18-to-fight-covid-19-as-experts-flag-concern-all-you-need-to-know-9611751.html

[3] Siladitya Ray, Indian State Will Offer Ivermectin To Entire Adult Population — Even As WHO Warns Against Its Use As Covid-19 Treatment, Forbes, 11/05/2021, https://www.forbes.com/sites/siladityaray/2021/05/11/indian-state-will-offer-ivermectin-to-entire-adult-population—even-as-who-warns-against-its-use-as-covid-19-treatment/?sh=294f0a886d9f

[4] WHO, Therapeutics and COVID-19: living guideline, 31 March 2021, https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-therapeutics-2021.1

[5] EMA, EMA raccomanda di non utilizzare ivermectina per la prevenzione o il trattamento di COVID-19 al di fuori degli studi clinici, 22/03/2021 https://www.aifa.gov.it/-/ema-raccomanda-di-non-utilizzare-ivermectina-per-la-prevenzione-o-il-trattamento-di-covid-19-al-di-fuori-degli-studi-clinici

[6] Mectizan.org

[7] https://twitter.com/doctorsoumya

[8] https://science.thewire.in/health/ivermectin-covid-19-merck-soumya-swaminathan-who/

[9] Merck, 4/02/2021 https://www.merck.com/news/merck-statement-on-ivermectin-use-during-the-covid-19-pandemic/

[10] NIH, Ivermectine, 11/02/2021, https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviral-therapy/ivermectin/

[11] WHO, Therapeutics and COVID-19: living guideline, op.cit.

[12] Kory et al., American Journal of Therapeutics 28, e299–e318 (2021)

[13] Andrew Bryant, Theresa A Lawrie, Therese Dowswell, Edmund Fordham, Scott Mitchell, Sarah Hill, Tony Tham, Ivermectin for Prevention and Treatment of COVID-19 Infection: a Systematic Review and Meta-analysis, Systematic Reviews (in consideration), DOI: 10.21203/rs.3.rs-317485/v1, posted 18/03/2021

[14]  REGOLAMENTO (CE) N. 507/2006 DELLA COMMISSIONE del 29 marzo 2006 relativo all’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata dei medicinali per uso umano che rientrano nel campo d’applicazione del regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio. L 92/6 Gazzetta ufficiale dell’Unione europea, 30.3.2006

[15] Food and Drug Administration, Emergency Use Authorization for Vaccines to Prevent COVID-19. Guidance for Industry. Document issued on February 22, 2021

[16] Claudio Tito, Centrale unica anche per i farmaci. Il piano segreto Ue contro il virus, La Repubblica 29 maggio 2021, p.3